急性副鼻腔炎

2年前にお世話になったup to date大好きな先輩が「一度だけ副鼻腔炎見たことあるけど鼻汁がやっぱりすごかった」と話していた。自分で経験したことはないが、見落としてないかな。

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急性上気道炎の成人において、約90%がウイルス性急性副鼻腔炎を合併しているけれども、急性細菌性副鼻腔炎へ至るのは0.5-2.0%である。

■起因菌：急性細菌性副鼻腔炎の原因として多いのは、Streptococcus penumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureusである。

■Natural History：85%の患者が抗生剤治療なしで7-15日間以内に症状は改善あるいは治癒する。しかし、約90%の患者に抗生剤が処方されている。

■Diagnosis

・まずウイルス性の急性上気道炎と細菌性副鼻腔炎を区別する。急性副鼻腔炎の患者では、通常の上気道炎より鼻腔症状が目立つ。膿性の鼻漏、鼻閉、顔面痛、など。

・ウイルス性上気道炎は通常すみやかにピークに達し、3日目までに改善傾向、1週間で改善する。25%の患者はそれ以上続くけれども改善はする。

・一方で、細菌性副鼻腔炎は改善がないまま10日間およびそれ以上持続し、一度改善した後に再増悪するパターンがみられる。

・色のついた鼻汁だけを根拠に抗生剤投与を開始してはいけない。色のついた鼻汁は副鼻腔感染を予測しない。(positive likelihood ratio = 1.5; negative likelihoodratio = 0.5).

■治療

・症状の出現から10日間まではwatchful waitingが許容される。

・使用するなら第一選択はAMPC。CVAはどちらでもいい。レスピラトリーキノロンは第一選択にしない。

・症状の緩和として、鎮痛薬、点鼻ステロイド、生食鼻洗浄を用いる。うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬については症状の改善についてのエビデンスは乏しい（抗ヒスタミン薬は鼻粘膜を過度に乾燥させることでうっ血を悪化させる可能性がある）

cf.N Engl J Med 2016;375:962-70.　　　　　Am Fam Physician. 2016;94(2):97-105.

ASOとADB～溶連菌感染の血清学的診断～

溶連菌の診断といえばASOとASKしか思いつきませんでしたが、測定すべきはASO（抗ストレプトリジンO抗体）とADB（抗デオキシリボヌクレアーゼB抗体）です。本当は溶連菌感染後糸球体腎炎について勉強したのですが、ASOとADBについての部分のみ掲載します。今回の参考文献はEur J Clin Microbiol Infect Dis.2015;34:845-9.です。
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■Kinetics

・ASOは感染から1週間後に上昇し、3-5週間後にピーク、6週間後から減少しはじめる。

　感染前の値に低下するのは約8か月である。

・ADBは、6-8週間後にピーク、12週後から減少しはじめる。感染前の値に低下するのは約12か月である。

・小児ではASO・ADBとも感染前の値に低下するまで1年以上かかることも多いとされている。

■Disease specifity

・ASOは、皮膚感染よりも咽頭感染の場合により上昇する。よって、ASO単独の測定では、先行感染が皮膚感染であった場合に見落とす可能性がある。

■Sensitivity and specifity

・真の溶連菌性咽頭炎の患者であっても20%の患者はASOが上昇しないことが示唆されている。

■年齢

・ASO・ADBの抗体価は年齢によって異なっているので、カットオフに注意が必要である。

■診断

・ASO・ADBともに急性期と回復期で2倍以上の変化で解釈する。

・1回のみの抗体価で解釈する場合、リウマチ熱やAPSGNは通常最初の感染から2-3週間後に発症するため、ASO・ADKの動態から言って、診察時に最も抗体価が上昇していることが確認される

・リウマチ熱やAPSGNを疑ったがASO・ADBともに陰性のときは、溶連菌感染であることは否定的である。

鉄欠乏性貧血か慢性炎症による貧血か

・フェリチン＜15ng/mlは鉄欠乏に感度も特異度も高いカットオフとされている

・トランスフェリン飽和度＜16%は鉄欠乏のカットオフであるが、トランスフェリン飽和度は炎症でも低下する。

・可溶性トランスフェリンレセプター：造血が低下している時には増加しない。したがって、鉄欠乏性貧血では増加し、慢性炎症による貧血では正常～低値である。これとlogフェリチンの比が鑑別に有用なのではないかと言われている。

参考文献：Blood Rev. 2017 Feb 13. pii: S0268-960X(16)30078-9. doi: 10.1016/j.blre.2017.02.004. [Epub ahead of print] Review.　PMID:28216263

大球性貧血

ミニレクチャーで大球性貧血・ビタミンB12欠乏は数回扱ってきた。MCVが100fLを超えているとテンションがあがるｗ　以下は数年前にレポートを作ったときのものと思われるが、記録として公開。
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大球性貧血　

■MCV>100fLをmacrocytocis(大赤血球症）という。原因としては、アルコール、肝疾患、甲状腺機能低下、巨赤芽球性貧血が代表的である[1]。ビタミンB12や葉酸欠乏がなくてもアルコールだけでも大赤血球症をきたしうる。アプローチとしては、まず網赤血球数、末梢血液像、ビタミンB12を測定すべきとされている[2]。末梢血液像によって巨赤芽球性か非巨赤芽球性かに分類できる。結果を誤解しうるため、骨髄穿刺は診断がつかないときに試みるべきである。巨赤芽球性のものとしては、ビタミンB12欠乏・葉酸欠乏が代表的だが、そのほか萎縮性胃炎や吸収障害、HIV治療薬やメトトレキサートなどの薬剤も原因となりうる。肝疾患・甲状腺機能低下・アルコールによるものは非巨赤芽球性である。また、出血や溶血、貧血の回復過程など網赤血球数の増加でもmacrocytosisを呈しうる。寒冷凝集素の存在、高血糖、白血球増多症はMCVの偽性高値をきたしうることにも注意が必要である。

■次に、ビタミンB12欠乏や葉酸欠乏を疑うべきなのは次のような場合である[3]。

 ・貧血の有無によらず末梢血液像で楕円形の大赤血球を認める

 ・末梢血液像で好中球過分葉を認める

 ・原因不明の汎血球減少

 ・説明のつかない神経学的所見や症状

 ・高齢、アルコール依存症、低栄養、極端な菜食主義者

■ビタミンＢ12欠乏が疑われた場合、ビタミンB12>300pg/mlならビタミンB12欠乏は否定的、<200pg/mlならビタミンB12欠乏といえる。実際は欠乏していても正常範囲内を呈してしまうことがあり、病歴・身体所見からビタミンB12欠乏を強く疑い、治療されていない患者ならメチルマロン酸・ホモシステインを測定することも有用である。ビタミンB12欠乏であれば両者とも高値を呈し、ビタミンB12の補充ですみやかに低下する。葉酸欠乏が疑われた場合は、葉酸>4ng/mlなら葉酸欠乏は否定的、<2ng/mlなら欠乏といえる。しかし、葉酸に関しては病院食を1食摂取するだけでも正常化してしまうことがあるため注意が必要である。

■ビタミンB12欠乏の症状は非常に多彩である[4]。神経症状の代表的なものは、後索・側索が亜急性に障害されることによる[5]。神経障害は左右対称性にはじまり、手より足に多い。振動覚・位置覚の低下を伴う異常感覚や運動失調ではじまる。進行すると、筋力低下、痙縮、クローヌス、対麻痺、膀胱直腸障害をきたしうる。そのほかにもさまざまな神経症状を呈しうる[5]。葉酸欠乏ではあまり神経症状はみられないとされている。

1. Macrocytosis. Up to Date

2. Evaluation of Macrocytosis. Am Fam Physician. 2009;79(3):203-208

3. Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folate deficienxy. Up to Date

4. Vitamin B12 Deficiency. N Engl J Med 2013;368:149-160

5. Etilogy and clinical manifestations of vitamin B12 and folate deficiency

ナプロキセンテスト

不明熱についての最近のレビューでもナプロキセンテストについての記載がある。実際やってみたことがないしあまり聞かないなということで、調べてみた。

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・ナプロキセンテストとは？不明熱に対して7日間以上Naproxenを使用すると、感染性の発熱であれば反応が得られないが、悪性腫瘍での発熱であれば、24時間以内に解熱傾向となる。

・1984年にChangらが発表(Am J Med. 1984 Apr;76(4):597-603)。しかしこのstudyでは悪性腫瘍があることがわかっている患者に対して、naproxenを使用すると、悪性腫瘍の発熱であったら解熱し、感染症を合併したことによる発熱であれば解熱しない、というもの。

・VanderchuerenらはNaproxen Testの診断的意義を疑問視している(Am J Med. 2003 Nov;115(7):572-5)。38.3℃以上の発熱が2週間以上持続する免疫正常の患者に対して、Naproxen、Indomethacin、ibuprofenがFUO精査中に処方された患者を対象とした。どのNSAIDSを処方するか、投与期間、用量については処方医の裁量とした。37.2℃以下に解熱したか1.1℃以上解熱したものを効果ありと判断した。290人の患者のうち、77人が対象になった。Naproxen Testの感度は55％、特異度は62％であった。ただし、この研究の限界としてはNaproxen Testを行うかどうかは患者の裁量によるところがあげられる。また、NSAIDSの種類がさまざまであることも限界であるが、著者らは、実質的には影響しないのではないかと判断している。

・Naproxen Testの診断的意義は現在ではcontroversialである(Wien Klin Wochenschr. 2016 Nov;128(21-22):796-801)が、腫瘍の患者の発熱においてNaproxenの使用が役立ったとする報告は散見される。

マイコプラズマ

マイコプラズマの診断方法について。

Daxboeck F, Krause R, Wenisch C. Laboratory diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infection. Clin Microbiol Infect . 2003 ;9(4):263–73. より

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寒冷凝集素

・M.pneumoniaeに対して最初に反応する液性免疫として最初に形成される。感染から6週間以内に感染前のレベルに戻る。

・寒冷凝集素はM.pneumoniae感染患者の50-60%でしか陽性にならない。M.pneumoniae以外にも様々な感染によって産生される（例：EBV,CMV、Klebsiella pneumoniae、リンパ腫、自己免疫疾患など）

CF法(complement fixation test)

・感度特異度ともに十分でない。

・CF法で用いられる抗原は、M.pneumoniaeから抽出されたchloroform methanol glycolipidで、人間や細菌・異物のエピトープと交差反応をおこす。例えば、細菌性髄膜炎で免疫ブロット法では特異抗体は上昇していないにも関わらずは抗体価の上昇がみられることがある。

MAG(microparticle aggulatination assay)

・M.pneumoniaeに特異的な抗体による赤血球の凝集をみるのがこの検査方法の原理である。

※しかし、CF法もMAG法も抗体の種類を区別することができず、診断の遅れにつながる。特異的IgGは経過とともにわずかに上昇し、症状出現から5週間後に抗体価はピークに達する。通常、発症から1週間以内ではIgGは測定可能にならない。

・感染のあとは抗体は4年まで上昇がみられることがある。

・低値だけれどもIgGが測定可能である場合はしたがって、感染の早期か過去の感染を示唆する。特異的IgGが低値である場合は、2-3週間後に再度測定するべきである。

・CF法とMAG法は主観的な分析であり、診断には少なくとも4倍以上の抗体価を認める必要がある。抗体価が著名な上昇の場合（CF法で>1:80、MAG法で>1:160)の場合は抗体だけで診断が可能である。

・迅速な診断を行うにはIgMやIgAが有用かもしれない。

IgM・IgA

・感染の1週目に出現し、3週目にピークに達する。数か月間はもとのレベルまで低下しない。

・IgMによる診断の欠点は、成人ではかならずしもこれらの抗体が産生されないことであり、おそらくこれは過去の複数の感染の結果による。

・したがって、高齢者ではIgMが陰性であるといってもM.pneumoniaeの急性感染を否定することはできない。

・IgMの測定は小児では有用。

・最近の研究では特異的IgAのほうが診断的性能に優れるとされている。

・IgAやIgMの検出は多くはELISA法による。様々なキットがあり、IgMの検出にはカードにより迅速に検出できる方法もある。

・これらのELISA法での検査の特異度について、M.pneumoniaeに最も近いM.genitaliumに対する抗体との交差反応に注意する必要がある。

・ウエスタンブロット法によるM.pneumoniaeの検出法もある。この方法では、他の方法よりも低い抗体価であっても検出することができる。

・脳脊髄液中での特異抗体の検出は、中枢神経へのマイコプラズマ感染が疑われた場合に有用である。

その他

・M.pneumoniaeの培養はルーチンに行うことは推奨されない。

・PCR

＊LAMP法はDNAを直接検出する

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⇒血清学的な診断とdirectな診断とを組み合わせる。

マイコプラズマの肺外症状や、高齢者でのIgMの測定意義など調べたい内容は続く。

プライマリケアでのうつ病診療

Optimizing the management of depression:primary care experience.Psychiatry Research;2014:220:S45-57より。プライマリケアでのうつ病診療について。

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・うつ病のスクリーニングにはPatient Health QUestionnaireの2つの質問（抑うつ気分、興味関心の喪失）を用いる。

・スクリーニングがアウトカムを向上させるかは結論が出ていないが、プライマリケアでのスクリーニングはうつ病の検出を増加させる。しかし、適切なフォローアップと治療につなげなければ症状の改善は乏しい。よって

これらができる状況でスクリーニングを行うことが推奨されている。

・幅広くスクリーニングを行っても的中率は低いので、ハイリスクグループに限ってスクリーンニングを行うのもよい。

・うつ病の症状が検出されるかは、精神的な症状をプライマリケア医に打ち明けるかによっても決まる。

・うつ病の正確な診断は最初の重要なポイントであるけれども経過中に新たな徴候や症状が出現してこないかを常に再評価する必要がある。様々なタイプの不安、精神症状、軽躁・躁や双極性のエピソードなどである。

・うつ病を診断するなら、他の精神疾患や身体疾患が隠れていないかを評価する。自殺リスクも評価する。

薬物治療

・薬物治療：SSRI、SNRIが第一選択。三環系(TCAs)は第2選択。3rd lineとしてMAO阻害薬。

・trazodone(レスリン®、デジレル®)は第2選択のオプション。

・SSRIはTCAｓよりも副作用は少ないとされているけれども、SSRIはTCAｓよりも嘔気、下痢、興奮、不眠、神経質の副作用が多いとされている。TCAｓは便秘、口渇、diziness、汗、視界のかすみがより強いとされる。

・2009年のmeta-analysisからは、中等度～重度のうつ病に対しての初期治療としては、escitalopram(レクさプロ®)とsertraline(ジェイゾロフト®)が効果と忍容性のバランスから最も良い選択ではないかと思われる。

・薬剤の副作用はアドヒアランスを低下させるだけでなく患者のQOLや社会機能(social function)を低下させることが明らかになってきている。

・症状が軽快してきたが副作用が続くのであれば副作用のマネジメントに焦点をあてるべきである。

・副作用のコントロールに追加の薬を使用することは慎重にすべきである。例えば、嘔気は最初の2週間に強いので、食後の内服にする、1回/dayにする、gastric motility agentsを使用するなどとし、単に制吐剤を処方しない。

・頭痛、不眠、過鎮静、神経質、振戦など中枢神経系の副作用もよくみられる。短期間のＢＺ系や非ＢＺ系の使用は睡眠と抑うつの改善に有効であるかもしれない。

・うつ病の症状として性欲の低下、性機能障害はあるけれども、抗うつ薬も様々な性機能障害をきたす。SSRIを内服している人の50%にも及ぶのではないかと考えられている。用量の原料や他の薬への変更の他に通常解決方法はない。

精神療法

・うつ病に対しての精神療法の重要な構成要素：①中核症状の緩和、②精神療法を行うにあたり特定の方法が用いられるように注意する（マニュアルなど）、③治療者と患者との間で高度なアクティビティが期待される（患者への宿題を含む）、④スケールをつけることで症状を慎重にモニターする、⑤疾病についての心理教育を行う、⑥治療には時間が限られることが多いので薬物治療と並行して行われる。

・認知行動療法(CBT)は患者が気分・考え・行動がどのように相互作用してうつを増悪したりするのかを理解し、評価してもらう。軽度～中等度のうつ病の治療には有効。

・interpersonal therapy(IPT)は、最近の人間関係について扱い、社会的関係について焦点を当てる。

・IPTは有用であるようだけれども、CBTや薬物療法よりも有用とするエビデンスはないし、IPTと薬物療法の併用が、それぞれ単独よりも優れているとするエビデンスはない。

・プライマリケアの場面で精神療法を行うことは、時間の制約もあるし十分なトレーニングをうけていないという点でも実用的ではない。しかし、プライマリケアにおける精神療法、特にCBTは軽度～中等度のうつ病に対して有用であるといくつかの研究で示されている。

・薬物療法や他のセラピーと同時に行うことができ、簡単に開始することができる治療法を見つけることは、全体のコストを下げることにもつながるし不安や抑うつに苦しむ人たちを改善させることにもつながるだろう

somatic therapy

・運動、光療法、ω3脂肪酸、DHEA、ヨガなど。

・ヨガについては短期的な効果は明らかにされているが長期的な効果はわかっていない

治療のゴール

・抑うつ症状がなくなること。

・急性期は大うつ病エピソードの緩和、ベースラインの機能に完全に回復すること、を目指す。

・うつ病のエピソードを繰り返しているという病歴よりも、軽度の症状が残存していることは、うつ病エピソードを再発することの強い予測因子である。

寛解

・患者が回復し、良好な状態でいること、症状が再燃しないこと。

・抑うつ気分と興味関心の消失の両方が3週間以上なく、うつ病エピソードの症状が3つ以上残っていないこと、という定義もある。

治療反応性の評価

・初期治療への反応性の評価や寛解の進行具合を評価するツールはたくさんある。measurement-based-careとよばれる。

・これらのツールを精神疾患のマネジメントに用いることはQOLを高め臨床的なアウトカムを改善させうる。

・Brief Patient Health Questionnare(PHQ-9)やQuick Inventory of Depressive Symptomatology(QIDS-SR)は自己記入式で簡潔でありDSM-Ⅳの診断基準に沿っているためよく用いられている。

・副作用はコンプライアンスに影響するため、情報を集めるために副作用ｗはかるスケールも用いられる。

・初期治療のプランがたてられたならば、規則的な基準でフォローすることが重要である。

・薬物治療が開始後は1-2週ごとにフォローするべきで、この期間は副作用が出やすいからである。

・重症度や治療への反応性によってフォロー間隔は2-4週ごとかそれ以上にしていく。

治療への反応はどのぐらいで得られるか

・抗うつ薬の治療効果は2-4週間かそれ以上たってあらわれる。

・最近のメタアナリシスでは抗うつ薬の効果は1-2週間以内のうちにあらわれてそれ以降の反応はゆるやかに減少するため、初期の改善が最終的な寛解の指標になるとされている。

部分的にしか反応が得られない理由

・約3分の2の患者が最初の抗うつ薬で完全な寛解を得られない。これには様々な理由がある。不適切・不十分な診断、併存症（不安、物質乱用、ADHD、線維筋痛症のような慢性疼痛）、不適切な治療選択、用量が不十分、不適切な精神療法の提供、薬物動態に影響する因子がある、アドヒアランスが不十分、副作用が続く、治療的関係の問題などである。

・部分的にしか反応が得られない場合、診断を再評価することが必要で、診断がはっきりしないときや良い効果を得ることを試みてもできなかった場合は、精神科医へ相談することも必要である。

・抗うつ薬を増量しても改善がえられないときは、アドヒアランス不良、副作用、希死念慮の存在など他の理由がないかを検討する必要がある。

アドヒアランスを高める努力

・患者に対し、①抗うつ薬開始から治療効果があらわれるまではタイムラグがあること、②治療効果を得られるまでの全体の経過、③一般的な副作用と重篤な副作用、④よくなったと思っても抗うつ薬内服を続ける必要があること　を伝える必要がある。

・フォローの外来はアドヒアランスに影響しうる心理社会的な要因を探るのに良い機会となる。

・うつ病の有病率が高いと強調することは、スティグマを減らしコンプライアンスを高めることにつながるとされている。

第一選択の抗うつ薬に部分的または限られた藩王しか得られなかった場合の治療戦略

・第一選択の抗うつ薬で部分的にしか有効でなかった場合、薬剤を変更するか他剤を追加するかを検討する。

・変更については、違うクラスに変更するのか同じクラスの中で変更するのかについては結論は出ていない。

continuation phase

・一度寛解が達成できたあとは、寛解を維持する必要がある。

・うつ病エピソードから回復後の半年間は再発しやすい。

・約20%が再発するとされている。

・薬物療法が中断されたケースや用量を減量したケースで再発しやすい。

・初回のうつ病エピソードで薬物治療に反応し寛解が得られた場合、抗うつ薬は少なくとも4-9か月は減量せず治療量を継続すべきである。

・CBTは有用である。長期的に再発・再燃を防ぐことが明らかになっている。抗うつ薬と併用することで、抗うつ薬の治療期間を短くすることができるかもしれない。

・family physicianはできる限り早く、再発や再燃の徴候に気づき、治療する必要がある。患者や家族に再発の徴候を理解してもらうのも役立つかもしれない。

maintenance phase

・今まで気づかれていなかった残存する症状を解決し、病前の機能へと完全に回復することを維持し、再発するのを防ぐことを目標とする。

・maintenance treatmentは3つ以上のうつ病症状を呈し患者に対して行われるべきである。